结直肠腺瘤是结直肠癌前病变，90%的结直肠癌由结直肠腺瘤发展而来。结直肠腺瘤切除后复发率很高，药物预防腺瘤复发具有重要意义。由我国开展的黄连素预防结直肠腺瘤复发的大型多中心随机对照临床研究荣登国际权期刊志Lancet Gastroenterol Hepatol，该研究表明黄连素能显著降低结直肠腺瘤切除后复发机率，且不良反应轻微，安全性良好，价格低廉，有望成为结直肠腺瘤切除术后预防复发理想用药。 结直肠腺瘤是源于结直肠黏膜腺上皮的良性肿瘤，因与结直肠癌的发生关系密切，被视为一种癌前病变，90%的结直肠癌是由结直肠腺瘤发展而来。内镜下切除并定期随访是结直肠腺瘤标准治疗手段之一，然而结直肠腺瘤切除后复发率较高，尤其是东亚人群。药物预防结直肠腺瘤的复发一直是研究热点，目前已经证实阿司匹林和二甲双胍等药物均可能具有二级预防作用，但大多缺乏高级别循证医学证据支持。 现代中医研究认为直肠腺瘤的发生与先天不足、饮食不节以及情志失调有关，在多种因素共同作用下，脾胃转化失司，机体气血受阻，停滞于体，形成湿热、痰浊、瘀血相互聚集，最终导致结直肠腺瘤形成[2]。黄连是黄连属多年生草本植物，根据《本草纲目》记载，黄连味苦，性寒，归心、脾、胃、肝、胆、大肠经，具有清热燥湿，泻火解毒之功效，是中医治疗泻痢之要药，在我国用于治疗腹泻和肠炎已有几千年历史[3]。黄连素（小檗碱/苄基四羟基喹啉）是黄连发挥药理作用的主要功效性成分之一，动物模型试验表明黄连素能调节肿瘤微环境，抑制肿瘤发生相关信号通路激活，还可以通过调节肠道微生态预防小鼠结直肠癌发生。我国学者发表于Lancet Gastroenterol Hepatol（《柳叶刀·胃肠病学和肝病学》）的随机对照临床研究结果为黄连素用于结直肠癌的预防再添有力证据，该研究表明相较于安慰剂黄连素能显著降低结直肠腺瘤切除后复发机率，且安全性良好。 该研究（床研究注册号：NCT02226185）由上海交通大学附属仁济医院牵头，联合国内7家医院最终纳入1108例患者，是一项多中心随机双盲对照临床试验。所有患者均被内镜下诊断为结直肠腺瘤（包括管状、绒毛管状和绒毛状腺瘤）并行完全切除，随后按照1:1的比例随机分配至黄连素组（N=553，每次0.3g，每日两次）和安慰剂组（N=555)，所有患者随访两年。对患有家族性腺瘤息肉病（FAP）或林奇综合症，长期服用阿司匹林等非甾体抗炎药，环氧化酶抑制剂-2（COX-2），大剂量钙和维生素D等合并有对本研究结果有干扰因素的患者被排除入组。研究主要评估终点为2年内任一随访时间点的复发率，并评估腺瘤复发的数量，大小，位置和组织病理。次要终点为息肉样病变（包括腺瘤、锯齿状病变）和晚期结直肠腺瘤/结直肠癌发生率以及安全性等。 黄连素相较于安慰剂能显著降低腺瘤复发风险（复发率36% VS.47%） 随访期间黄连素组有36%（155例），安慰剂组有47%（216例）的患者出现结直肠腺瘤复发。统计学结果证实黄连素能有效降低腺瘤复发风险（RR0.77，95%CI 0.66~0.91；P=0.001），在对入组的进展性腺瘤（腺瘤复发的一个高危因素）患者进行校正分析后，结果依然支持两组存在风险差异（校正RR0.78，0.66~0.91；P=0.002）。 黄连素同样能有效预防息肉样病变 随访期间黄连素组有43%（183例），安慰剂组有55%（255例）患者发现息肉样病变（RR0.77，95%CI 0.67~0.89；P=0.0002），黄连素对所有息肉样病变均有预防作用。两组分别有3%（15例）、6%（26例）患者发生进展性腺瘤，Logistic回归分析提示黄连素可降低进展性腺瘤复发风险（OR0.52, 95%CI 0.26~0.99; P=0.05）。两组均未观察到结直肠癌的发生。 图1两组腺瘤和息肉样病变统计数据 女性患者或者更能从黄连素获益 亚组分析如图2所示，唯一有相互作用证据的亚组是患者的性别（Pinteraction=0.07），这表明黄连素可能对女性更有效。但尚需更多数据进一步验证。 图2 两组亚组分析数据 黄连素安全性良好，不良反应轻微 研究期间二者不良事件均很少见，黄连素组便秘更常见，但无统计学差异。黄连素组有3例患者因便秘停止试验，另有4名患者服用肠动力增强药得到缓解。1例患者出现轻度肝功异常（ALT为正常值3倍），但2周后恢复正常，未见肾功能损害。 图3 两组不良反应数据 ★讨论 ★ 结直肠癌全球发病率高居恶性肿瘤前三，而结直肠腺瘤是结直肠癌的重要癌前病变，结直肠腺瘤的治疗随访是预防结直肠癌的重要手段。结直肠腺瘤即使完全切除也面临非常高的复发风险，不少文献报道东亚人群复发率可高达50%。结直肠腺瘤的药物预防意义深远，目前研究报道的药物或多或少均存在一定不足。譬如研究证据最多的热门备选药物阿司匹林，首先必须考虑长期口服带来的消化道出血和脑出血风险，其次最新研究表明每日口服阿司匹林300mg可能减少结直肠腺瘤个数，但不能降低高危患者的发生率；更有研究报道低剂量阿司匹林（100 mg/d）可能增加恶性肿瘤为主的死亡风险。其他药物譬如钙剂和维生素D、二甲双胍等研究均存在样本数太小或者研究结果不一致等问题。 黄连素是近几年中药单体的明星分子，不少研究证实黄连素不仅可用于腹泻和肠炎，还有望用于糖尿病，高脂血症等代谢性疾病的治疗[4]，更有研究发现了黄连素的抗癌潜力。此次发表于《柳叶刀·胃肠病学和肝病学》的研究表明黄连素可有效预防结直肠腺瘤复发，对于其他息肉样病变和进展型腺瘤同样具有预防作用，且不良反应轻微，安全性良好，黄连素价格低廉，完美符合预防药物的基本要素。当然该研究也具有一定局限性，譬如未评估黄连素的血浆浓度与腺瘤复发的关系，结肠镜检查的次数和时间间隔在研究中没有明确的定义，在腺瘤切除后未及时行内镜检查确认病变是否完全切除导致部分患者入组时可能已有病变等。但该研究是全球首个验证中药主要药理成分用于结直肠腺瘤预防的大型多中心随机双盲对照研究，纳入样本量大，设计合理，证据级别水平较高，为黄连素预防结直肠腺瘤再添有力证据，因为结直肠腺瘤和结直肠癌关系密切，黄连素甚至有望用于结直肠癌患癌高危人群的一级预防，当然这需要高水平的临床研究进一步验证，并需要探索黄连素的最佳使用剂量和预防作用机制。 参考文献 1. Ying-Xuan Chen et al,Berberine versus placebo for the prevention of recurrence of colorectal adenoma: a multicentre, double-blinded, randomised controlled study; [J]Lancet Gastroenterol Hepatol，2020 ,5(3):267-275. 2. 王建平,陈文辉,王庆莲,等.100例腺瘤性结肠息肉的中医证型特点[J].慢性病学杂志,2020,21(12):1890-1892. 3. 付琳,付强,李冀,佟欣.黄连化学成分及药理作用研究进展[J].中医药学报，2021,49(02):87-92. 4. 周瑞,项昌培,张晶晶,杨洪军.黄连化学成分及小檗碱药理作用研究进展[J].中国中药杂志，2020,45(19):4561-4573.
★研究背景★
★研究方法 ★
★研究结果 ★
